Manfred Honeck gilt als einer der weltweit führenden Dirigenten, dessen unverwechselbare und richtungsweisenden Interpretationen international große Anerkennung erfahren. Als Musikdirektor des Pittsburgh Symphony Orchestra absolviert er in der Saison 2021/2022 seine vierzehnte Spielzeit. Im September 2021 gab das Orchester die sechsjährige Verlängerung seines Vertrag bekannt, der nun bis zur Saison 2027/2028 laufen wird. Unter seiner Leitung wird das Orchester sowohl in Pittsburgh als auch im Ausland gefeiert und hat sich durch zahlreiche Tourneeauftritte als kultureller Botschafter der Stadt Pittsburgh etabliert. Gemeinsame Gastspiele führen regelmäßig in die Carnegie Hall und das Lincoln Center in New York sowie in die bedeutendsten europäischen Musikmetropolen und zu Festivals wie den BBC Proms, den Salzburger Festspielen, dem Musikfest Berlin, dem Lucerne Festival, dem Rheingau Musik Festival, dem Beethovenfest Bonn und dem Grafenegg Festival. 

Manfred Honecks erfolgreiche Tätigkeit in Pittsburgh wird durch zahlreiche Aufnahmen für das Label Reference Recordings umfassend dokumentiert. Alle SACDs mit Werken von Strauss, Beethoven, Bruckner, Tschaikowsky und anderen erhielten eine Vielzahl an hervorragenden Rezensionen und Auszeichnungen, darunter eine Reihe von Grammy-Nominierungen. Die Einspielung von Schostakowitschs 5. Symphonie und Barbers Adagio gewann 2018 den Grammy für "Best Orchestral Performance". Die jüngste Aufnahme mit Beethovens Symphonie Nr. 6 und Stuckys Silent Spring wurde im Juni 2022 veröffentlicht.

Der gebürtige Österreicher absolvierte seine musikalische Ausbildung an der Hochschule für Musik in Wien. Manfred Honecks langjährige Erfahrung als Mitglied der Wiener Philharmoniker und des Wiener Staatsopernorchesters war nachhaltig prägend für seine Arbeit als Dirigent. Maßgeblich für seine Interpretationen ist die Entschlossenheit, sich tief unter die Oberfläche der Musik zu begeben. Seine Laufbahn als Dirigent begann er als Assistent von Claudio Abbado in Wien sowie als Leiter des Jeunesse Orchesters Wien. Anschließend wurde er als Erster Kapellmeister an das Opernhaus Zürich verpflichtet, wo er 1993 den Europäischen Dirigentenpreis erhielt. Er wirkte seither als einer der drei Hauptdirigenten des MDR Sinfonieorchesters Leipzig, als Musikalischer Leiter der Norwegischen Nationaloper, als Erster Gastdirigent des Oslo Philharmonic Orchestra und der Tschechischen Philharmonie sowie als Chefdirigent des Swedish Radio Symphony Orchestra in Stockholm.

Von 2007 bis 2011 war Manfred Honeck Generalmusikdirektor der Staatsoper Stuttgart, wo er Premieren von Berlioz' Les Troyens, Mozarts Idomeneo, Verdis Aida, Poulencs Dialogues des Carmélites, den Rosenkavalier von R. Strauss, die Fledermaus von Johann Strauß sowie Wagners Lohengrin und Parsifal dirigierte. Gastspiele im Bereich der Oper führten ihn an die Semperoper Dresden, an die Komische Oper Berlin, an die Königliche Oper in Kopenhagen, zum White Nights Festival nach St. Petersburg und zu den Salzburger Festspielen. Im Beethoven-Jubiläumsjahr 2020 übernahm er die musikalische Leitung der Neuinszenierung von Fidelio in der Fassung von 1806 am Theater an der Wien. Jenseits des Dirigentenpults hat Manfred Honeck eine Reihe von symphonischen Suiten konzipiert, die auf szenischen Werken basieren, darunter Janáčeks Jenůfa, Strauss' Elektra und Dvořáks Rusalka. Diese Arrangements, die er allesamt mit dem Pittsburgh Symphony Orchestra aufgenommen hat, bringt er auch regelmäßig mit Orchestern auf der ganzen Welt zur Aufführung.

Als Gastdirigent stand Manfred Honeck am Pult aller führenden internationalen Klangkörper, darunter das Symphonieorchester des Bayerischen Rundfunks, die Berliner Philharmoniker, das Gewandhausorchester Leipzig,die Sächsische Staatskapelle Dresden, die Bamberger Symphoniker, das Tonhalle-Orchester Zürich, Royal Concertgebouw Orchestra, London Symphony Orchestra, Orchestre de Paris, Accademia Nazionale di Santa Cecilia Rom sowie die Wiener Philharmoniker; in den USA leitete er das Los Angeles Philharmonic, New York Philharmonic, The Cleveland Orchestra, Chicago Symphony Orchestra, Boston Symphony Orchestra, Philadelphia Orchestra und San Francisco Symphony. Er ist außerdem seit mehr als fünfundzwanzig Jahren Künstlerischer Leiter der Internationalen Wolfegger Konzerte.

Manfred Honeck wurde von mehreren US-amerikanischen Universitäten zum Ehrendoktor ernannt. Im Auftrag des österreichischen Bundespräsidenten wurde er mit dem Berufstitel Professor gewürdigt. Die Fachjury der International Classical Music Awards zeichnete ihn 2018 als "Artist of the Year" aus.